Chiến trường mới nhưng kẻ thù cũ, Chris Redfield tiếp tục đối mặt với những ám ảnh trong quá khứ và cái tên Umbrella một lần nữa xuất hiện trên đường của anh.
Tóm tắt cốt truyện Resident Evil 5 (Phần 3)
Khi tìm kiếm thông tin xung quanh khu vực lều trại của Tricell, Chris phát hiện ra rằng chính Tricell đã phát triển ra loại kí sinh trùng mới này và thử nghiệm ở các bộ lạc và người dân mà họ vừa đụng độ trước đó. Đây là loại kí sinh trùng bậc 2 và bậc 3 phát triển hơn bậc 1 rất nhiều (bậc 1 là kí sinh trùng cơ bản nhất trong RE 4).
Theo nghiên cứu, kí sinh trùng bậc 2 được phát triển tiên tiến hơn với thời gian phát tán gần như tức thì và không bị ảnh hưởng xấu do ánh nắng mặt trời nữa. Đối với dạng 3, kí sinh trùng có thể phát tán nhanh, tăng kích cỡ và sức mạnh của vật chủ cũng như loại bỏ các điểm yếu dễ nhìn thấy trên cơ thể và trở thành các loại vũ khí sinh học hoàn chỉnh hơn.
Khi tiến đến khu vực mỏ dầu, Chris và Sheva nhìn thấy Irving từ phía xa đi vào khu hang động và theo dấu hắn. Cả 2 bất ngờ gặp lại đội trưởng Josh vẫn còn sống sót và cập nhật tình hình cho anh, đồng thời cùng nhau chiến đấu và truy đuổi Irving đến cùng.
Bắt kịp theo Irving đến bến tàu, 3 người nhìn thấy Irving đã ở sẵn trên một chiếc thuyền chiến lớn chuẩn bị rời đi, trong khi người bịt mặt bí ẩn đã nhảy lên chiếc cano đi trước. Irving báo trước rằng hắn đã đặt kíp nổ tung toàn bộ khu thí nghiệm này và rời khỏi đó ngay lập tức, tuy nhiên nhóm 3 người của Chris cũng nhanh chân tìm được cano riêng để đuổi theo trước khi mọi thứ phát nổ.
Dù chạy trước, tuy nhiên thuyền chiến của Irving vẫn không nhanh bằng cano của Chris và cả 3 người đều bắt kịp hắn. Dồn vào đường cùng, Irving tự tiêm một ống virus được người bịt mặt đưa từ trước và bắt đầu mọc ra xúc tu nhỏ trên người. Chưa hài lòng, hắn lao xuống biển và biến hình thành một con quái vật dạng bạch tuộc khổng lồ tấn công với xúc tu nhằm kéo chìm chiến tàu và xóa sổ mọi người. May mắn thay, thuyền chiến dĩ nhiên có sẵn vũ khí hạng nặng đủ để đối phó với tên quái vật này và buộc hắn văng ra khỏi cơ thể quái vật trở lại chiếc thuyền.
Trong khi hấp hối, Irving nhắc tới cái tên Excella và cười cợt bảo rằng tất cả mọi người đều ngu muội trước mọi việc đang diễn ra đằng sau cánh gà. Irving còn chỉ điểm rằng mọi câu trả lời mà họ cần đều nằm trong một hang động phía trước – nếu họ có thể sống đủ lâu để tìm ra câu trả lời này – và cười điên cuồng khi cơ thể bắt đầu bị phân hủy từ từ.
Theo chỉ dẫn của Irving, Chris và Sheva đi thuyền đến một hang động gần đó và phát hiện ra chiếc cano của người bịt mặt đang đậu ở đó, chứng tỏ họ đang đi đúng hướng. Josh quyết định quay trở lại căn cứ chính để hủy bỏ lệnh rút lui trước đó và mở đường cho Chirs và Sheva tiếp tục điều tra, ngoài ra còn điều thêm tiếp viện. Trong khi thám thính bên trong hang động, Sheva chia sẻ về cái tên Excella chính là tên của nữ giám đốc điều hành của Tricell tại châu Phi và nghi ngờ về vai trò của công ty trong các cuộc tấn công này.
Thám hiểm sâu bên trong hang động, cả 2 bất ngờ phát hiện ra một thành phố cổ dưới lòng đất với nhiều hoạt động kì lạ đang diễn ra tại đây khi các bộ lạc bị nhiễm kí sinh trùng vẫn canh giữ và tấn công bất kì ai bước vào đây. Trong khi cả 2 đang tìm đường bên trong thành phố cổ, Excella đang ngồi “tiêm chích” một ống thuốc gì đó cho Wesker thì người bịt mặt xông vào và thông báo Chris Redfield đã theo dấu họ đến tận đây.
Sau khi giải đố và thoát khỏi đủ loại bẫy của thành phố cổ, Chris và Sheva bất ngờ đến được một khu vực mọc đầy hoa lạ cùng hàng loạt các thiết bị cũ của Umbrella bên cạnh lều của Tricell tập trung tại đây. Nghiên cứu khu vực xung quanh, cả 2 tìm thấy một phòng thí nghiệm vẫn đang hoạt động và tìm thấy sự thật về loại kí sinh trùng cũng như nguồn gốc của các loại virus mà Umbrella sáng chế…
Các loại hoa kì lạ tại đây mang tên “Stairway of the Sun” cũng chính là nguồn gốc của Progenitor – loại virus bắt đầu mọi nghiên cứu zombie, vũ khí sinh học và tập đoàn Umbrella. Loại hoa này được sử dụng trong một bộ lạc cổ xưa khi người ăn hoa này có thể sống sót sau đó sẽ trở nên khỏe mạnh phi thường. Theo lời đồn này, Oswell Spencer (người thành lập Umbrella) cùng tiến sẽ James Marcus đã tìm ra loại hoa này vào năm 1960 và bắt đầu phát triển nên virus Progenitor, sau đó tiếp tục kết hợp với DNA của đĩa để tạo nên T-Virus lừng danh.
Chris và Sheva tiếp tục đi sâu vào bên trong công trình này và phát hiện một căn phòng đầy các ống thí nghiệm lớn y hệt như bức ảnh của Jill. Truy tìm trên hệ thống, Chris tìm được một ống có tên Jill nhưng khi đến tận nơi thì ống này trống rỗng không có ai trong đó cả. Cả 2 bất ngờ khi Excella chủ động liên lạc với họ qua một màn hình gần đó, hé lộ rằng chính bà là người ra lệnh cho BSAA rút lui và khuyên 2 người nên nghe lời nếu không muốn bỏ mạng. Dĩ nhiên Chris và Sheva lại càng quyết tâm muốn ngăn chặn bà bằng mọi cách có thể.
Trên đường chiến đấu qua các tên lính biến dị mới, Chris và Sheva cuối cùng cũng gặp được Excella nhưng lại bị bà đưa vào bẫy với một con quái vật đĩa hình người như ở đầu nhiệm vụ mà họ đã gặp trước đó. Khi bị cáo buộc về việc muốn làm giàu bằng các vũ khí sinh học này, Excella chỉ cười và nói rằng bà muốn “cải tiến” loài người lên một bậc DNA mới với các sinh vật vượt trội sẽ chỉ huy, những sinh vật yếu ớt sẽ phải làm lính và phục tùng như tên quái vật này.
Dễ dàng hạ gục tên quái vật, Chris và Sheva cũng đuổi kịp theo Excella nhưng lại bị tấn công bất ngờ bởi người lạ mặt đeo mặt nạ. Sau một hồi đấu tay đôi, Wesker xuất hiện và hé lộ rằng chính người đeo mặt nạ này là Jill Valentine. Bỡ ngỡ trước sự thật này, Chris chưa kịp suy nghĩ đã bị Jill chạy tới tấn công và hạ gục cả Chris lẫn Sheva một cách dễ dàng. Sự thật Wesker giữ Jill sống chỉ vì cô có kháng thể T-Virus và T-Abyss trong người từ các nhiệm vụ trong quá khứ và hắn đang sử dụng cô để nâng cấp các loại virus mới sau này.