The Last of Us là một tựa game hành động phiêu lưu do Naughty Dog phát triển và được phát hành bởi Sony Computer Entertainment với cốt truyện là Người chơi vào vai Joel, một kẻ buôn lậu nhận nhiệm vụ hộ tống một cháu gái tên là Ellie đi qua Hoa Kỳ trong một thế giới hậu tận thế.
Vào tháng chín, 2013, một dịch bệnh do kí sinh nấm Cordyceps tàn phá Hoa Kỳ, biến đổi vật chủ là cơ thể con người thành những sinh vật hung dữ còn gọi là những "kẻ nhiễm bệnh". Ở vùng ngoại ô của Austin, Texas, Joel (Troy Baker) chạy trốn khỏi sự hỗn loạn với anh trai Tommy (Jeffrey Pierce) và con gái, Sarah (Hana Hayes). Khi họ chạy trốn, Sarah bị một người lính bắn (thừa lệnh cấp trên) và chết trong của vòng tay của Joel. Trong hai mươi năm tiếp theo, hầu hết nền văn minh nhân loại đã bị phá hủy bởi dịch bệnh. Những người sống sót chia ra sống trong khu vực cách ly được kiểm soát chặt chẽ bởi quân đội, các khu định cư độc lập và các nhóm du mục. Joel trở thành một kẻ buôn lậu với đối tác của ông, Tess (Annie Wersching) trong khu vực cách ly trong vùng North End của Boston. Họ săn lùng Robert (Robin Atkin Downes), một tay buôn bán chợ đen, để lấy lại vài vũ khí bị đánh cắp. Trước khi Tess giết hắn, Robert cho biết rằng hắn đã giao dịch số vũ khí trên với nhóm Fireflies, một nhóm nổi loạn chống lại chính quyền ở khu vực cách ly.
Kẻ cầm đầu của Fireflies, Marlene (Merle Dandridge), hứa sẽ trả họ gấp đôi, đổi lại họ phải giúp "buôn lậu" 1 thiếu niên, Ellie (Ashley Johnson), tới chỗ ẩn náu của nhóm Fireflies ở một tòa nhà, bên ngoài khu vực cách ly. Joel, Tess, và Ellie lẻn ra ngoài vào ban đêm, nhưng sau một cuộc chạm trán với một đội tuần tra, họ phát hiện Ellie bị nhiễm bệnh. Thường chỉ mất hai ngày để một người bị nhiễm bệnh hoàn toàn, nhưng Ellie nói rằng cô ấy đã bị nhiễm ba tuần trước và rằng cô miễn nhiễm với dịch bệnh có thể dẫn đến một phương thuốc. Cả ba người vượt qua ổ bệnh để đến đích, nhưng phát hiện rằng nhóm Fireflies ở đó đã bị giết. Tess tiết lộ rằng cô ấy đã bị cắn; tin vào Ellie, Tess hy sinh để chống lại những người lính đang đuổi theo để Joel và Ellie có thể trốn thoát. Joel quyết định tìm Tommy, đã từng là một cựu binh Firefly, với hy vọng rằng ông có thể cho biết vị trí của một nhóm Fireflies. Với sự giúp đỡ của Bill (W. Earl Brown), một kẻ buôn lậu mắc nợ Joel, họ có được một chiếc xe ô tô. Lái xe vào Pittsburgh, Pennsylvania, Joel và Ellie bị phục kích bởi những tên phiến loạn và chiếc xe của họ bị phá hủy. Họ chiến đấu cùng với hai anh em, Henry (Brandon Scott) và Sam (Nadji Jeter), để họ thoát khỏi thành phố. Sam bị kẻ nhiễm bệnh cắn, nhưng giấu vết thương ở bắp chân. Khi bị nhiễm bệnh, Sam tấn công Ellie. Henry bắn cậu ta và tự sát trong một giây phút nông nổi.
Sang thu, Joel và Ellie cuối cùng đã tìm thấy Tommy tại Jackson, Wyoming, nơi mà ông đã xây dựng một căn cứ cạnh một nhà máy thủy điện với vợ Maria (Ashley Scott). Joel muốn để Ellie lại với Tommy, nhưng sau khi cô ấy đối mặt với ông về Sarah, ông ấy quyết định để cho cô đi với mình. Tommy hướng dẫn họ đến căn cứ của Fireflies ở một trường đại học phía Đông Colorado. Họ thấy trường đại học bị bỏ hoang, nhưng phát hiện rằng những nhóm Fireflies đã chuyển đến một bệnh viện ở Salt Lake City, Utah. Sau đó, hai người bị tấn công bởi một bọn cướp và Joel bị thương nặng (bị đâm xuyên bụng) trong khi đào thoát.
Trong suốt mùa đông, Ellie và Joel trú ẩn ở 1 vùng núi. Joel có nguy cơ chết và phải dựa vào Ellie để chăm sóc cho ông. Săn thú để ăn, Ellie gặp David (Nolan North) và James (Reuben Langdon), là những người lượm đồ sẵn sàng đổi thuốc lấy thức ăn. David có thái độ thù địch sau khi tiết lộ các tên cướp ở trường đại học là thành viên trong nhóm của mình. Ellie dụ được nhóm của David đi xa khỏi Joel, nhưng cuối cùng lại bị bắt, David có ý định chiêu mộ cô vào nhóm ăn thịt người của mình. Từ chối lời đề nghị của hắn, cô bỏ trốn sau khi giết James, nhưng David dồn cô vào một nhà hàng đang cháy. Trong khi đó, Joel đã hồi phục vết thương, và đi tìm Ellie. Ông tìm được Ellie khi cô ấy giết David và vỡ òa ra khóc trong hãi hùng. Joel an ủi cô ấy, trước khi họ chạy trốn.
Xuân, Joel và Ellie đến Salt Lake City. Khi tìm đường đến bệnh viện, Ellie bị bất tỉnh sau khi suýt chết đuối, trước khi họ bị bắt giữ và Joel đánh bất tỉnh bởi một nhóm tuần tra của Fireflies. Trong bệnh viện, Joel gặp Marlene. Bà nói với Joel rằng Ellie đang được chuẩn bị phẫu thuật: hy vọng sản xuất được vắc xin chống lại dịch bệnh, nhưng nhóm Fireflies sẽ buộc phải loại bỏ phần nhiễm bệnh trong não Ellie, việc đó sẽ giết cô bé. Không muốn để Ellie chết, Joel chiến đấu với nhóm Fireflies đến phòng phẫu thuật và mang Ellie còn đang bất tỉnh đến bãi đỗ xe. Ông phải đối mặt với Marlene, bà cho ông một cơ hội cuối cùng để giao lại Ellie nhưng Joel từ chối và bắn chết Marlene. Trên đường lái xe về căn cứ của Tommy, Joel nói dối với Ellie rằng nhóm Fireflies đã tìm ra những người khác miễn nhiễm với căn bệnh, nhưng đã không thể tạo ra một phương thuốc, và do đó họ đã ngừng làm việc đó. Gần kề đập của Tommy, Ellie tiết lộ với Joel rằng thực sự cô muốn chết theo bạn thân nhất của mình, sau khi cả hai cùng bị nhiễm bệnh. Cô khăng khăng bắt Joel thề rằng câu chuyện về những nhóm Fireflies là sự thật. Joel thề với Ellie và cô nói "Ok". Game kết thúc