Khi hai thế giới của sự sống và cái chết gặp nhau, con người thiếu đi những mối liên hệ và kết nối. Đó cũng là lúc những người như Sam Porter Bridges lên tiếng
[Lưu ý: Nội dung bài viết tiết lộ cốt truyện quan trọng của Death Stranding]
Death Stranding, tựa game đầu tiên của Hideo Kojima kể từ sau khi tách khỏi Konami, đã ra mắt được một thời gian, và đang để lại nhiều ấn tượng tốt đẹp với những ai có cơ hội trải nghiệm nó. Game lấy bối cảnh nước Mỹ hậu tận thế, sau khi một sự kiện thảm họa mang tên "Death Stranding" xảy ra, dẫn đến sự xuất hiện của các "BTs" - những sinh vật vô hình xuất thân từ "Beach", một vùng đất được cho là mối liên hệ đến thế giới bên kia, lang thang trên Trái Đất.
Các BTs gây ra những vụ nổ được gọi là "Voidouts" khi chúng hấp thu những xác chết hoại tử, và sản sinh ra những cơn mưa được gọi là "Timefall" - đẩy nhanh tốc độ lão hóa và khiến mọi thứ chúng chạm vào "già" đi. Những sự kiện này tác động mạnh đến cơ sở hạ tầng của nước Mỹ, buộc những người còn sống phải sống trong những vùng lãnh thổ di động được gọi là "KNOTs", qua đó hình thành nên "Các thành phố thống nhất của Mỹ" (UCA) còn sót lại.
Những vùng lãnh thổ này phụ thuộc vào dịch vụ của một công ty mang tên Bridges, với những người vận chuyển can đảm phải đối mặt với lũ BTs, kẻ cướp và khủng bố để mang lương thực đến các thành phố. Bridges cũng đã thực hiện nhiều vai trò của chính phủ trên một nửa UCA. Nếu họ đạt được một mối liên hệ tinh thần với một "Bridge Baby" - một đứa bé sơ sinh phản ánh trạng thái giữa sự sống và cái chết - nó sẽ giúp người mang đứa bé này cảm nhận được sự hiện diện của BT.
Do đó, những người vận chuyển phải mang theo Bridge Baby cùng họ, được chứa trong một bồn chứa giả lập dựa theo buồng trứng của người mẹ. Ngoài ra, một tình trạng mang tên "DOOMs", tùy vào mức độ của nó, cũng cho phép một người cảm nhận, nhìn thấy hay thậm chí điều khiển một BT. Ngoài ra còn có những cá nhân được gọi là "Những người hồi hương" (Repatriates), là những con người có thể trở về từ Beach sau khi chết, sống lại kể cả khi cái chết của họ đã xảy ra và gây ra Voidout. Đó cũng chính là trường hợp của Sam Porter Bridges.
Là một cựu nhân viên của Bridges, trên đường vận chuyển hàng, Sam vô tình gặp Timefall, nhưng may mắn được sự giúp đỡ của Fragile, khi cô đang lẩn trốn đám BT. Khi cô rời đi, Sam tiếp tục việc vận chuyển của mình. Tuy nhiên, khi đến được điểm dỡ hàng là Central Knot, Sam nhận cảnh báo về việc một người dân trong thành phố đã tự tử, và cái xác đang sắp đến lúc hoại tử. Vừa là một Repatriate, vừa có DOOMS, Sam đăng kí vận chuyển cái xác đến một lò đốt rác để tiêu hủy nó an toàn. Nhưng một BT đã tấn công, cản trở quá trình ngăn chặn cái xác biến thành BT và gây ra Voidout, xóa sổ thành phố Central Knot.
Thức dậy sau vụ nổ, Sam gặp gỡ Deadman, một bác sĩ đến từ Bridges, rồi được giao nhiệm vụ mang Morphine cho vị chủ tịch của UCA, mẹ anh, bà Bridget Strand. Anh cũng được gặp Die-Hardman, Giám dốc của Bridges kiêm chủ cũ của Sam trước khi anh rời khỏi tổ chức. Bridget đề nghị Sam quay trở lại Bridges, và giúp tái kiến thiết nước Mỹ trước khi bà bị căn bệnh của mình khuất phục. Sam vận chuyển xác của Bridget đến một lò đốt rác, nhưng từ chối thiêu hủy BB-28, một Bridge Baby đã được đánh dấu "nghỉ hưu". Nhờ sự tồn tại của BB-28, Sam đã có thể tránh được một đàn BT, và quay trở về thành phố Knot.
Sam quyết định chọn BB-28 làm Bridge Baby của mình, và đặt tên nó là Lou. Khi trở về, Sam đoàn tụ với chị mình, Amelie Strand. Cô kể cho anh về ba năm qua, khi cô dẫn dắt một đoàn thám hiểm băng qua những gì còn sót lại của nước Mỹ, liên hệ với các thành phố và khu dân cư còn tồn tại, thiết lập các trạm để họ kết nối với Chiral Network, một hệ thống cho phép liên lạc tức thời trên những khoảng cách rộng lớn. Nhưng trước khi đến được thành phố cuối cùng của bờ Tây, Edge Knot, Amelie bị bắt làm con tin bởi một nhóm khủng bố chống lại UCA có tên là Homo Demens nhằm đảm bảo sự độc lập của Edge Knot.
Mặc dù là con tin, cô vẫn được phép tự do giao tiếp với Bridges thông qua Network. Cô nói với Sam rằng anh phải đi theo con đường mà đội thám hiểm của cô đã vạch ra, và dùng một chiếc chìa khóa Q-pid đặc biệt để kích hoạt những trạm mà cô bỏ lại. Sau đó anh phải giải cứu Amelie và mang cô về, để cô có thể thay thế vị trí của Bridget, trở thành Tổng thống của UCA. Sam miễn cưỡng nhận nhiệm vụ này, khi nó là cơ hội duy nhất để anh tìm thấy và giải cứu Amelie. Sau đó, Sam tiến hành nhiệm vụ kết nối tất cả những thành phố còn lại với Network.
Trong quá trình kết nối, anh vận chuyển những món hàng giá trị, hỗ trợ các nhân viên khác của Bridges như Mama, Heartman, và người chị em song sinh của Mama, Lockne, trong việc nghiên cứu về Death Stranding, và ngăn chặn các âm mưu của nhóm Homo Demens với lãnh đạo của chúng, Higgs Monaghan. Anh cũng xem qua kí ức của Lou và biết thêm về người cha của đứa bé, Clifford Unger. Bản thân Clifford thỉnh thoảng cũng tấn công Sam để giành lại Lou. Hành trình của Sam cuối cùng dẫn đến cuộc đối mặt trực tiếp với Higgs ở Amelie's Beach.
Higgs hé lộ rằng Amelie thực ra là một Extinction Entity, một thực thể sánh ngang các vị thần, có thể dùng Death Stranding để gây ra những sự kiện thảm họa diệt vong. Nhưng Higgs tìm kiếm nhiều hơn thế: Một Last Stranding, sự xóa sổ hoàn toàn mọi sự sống trên Trái Đất. Sam đánh bại Higgs, và rồi hắn quyết định tự sát để tránh bị mắc kẹt trên Beach. Sam bị buộc phải rút ra khỏi Beach bởi Amelie, sau đó anh khám phá ra cả Amelie và Bridget đều là Extinction Entity, với Bridget tồn tại trong thế giới người sống, còn Amelie chỉ có thể tồn tại trên Beach.
Ngoài ra, Amelie mới là thủ lĩnh thực sự của Homo Demens, tìm cách kích hoạt Last Stranding để chấp dứt chu kỳ tuyệt chủng. Sam đối mặt với Amelie một lần sau cùng và thuyết phục cô ngừng lại, mặc dù cách duy nhất để tránh được Last Stranding và trì hoãn sự tuyệt chủng của nhân loại, là vĩnh viễn tách rời bản thân cô và Beach khỏi thế giới của người sống. Cuối cùng, Die-Hardman trở thành Chủ tịch của UCA thay cho Amelie, với những thành viên còn lại của Bridges cam kết giữ cho UCA được an toàn.
Fragile quyết xây dựng lại công ty giao dịch của mình. Sam được báo rằng Lou đã chết, và được giao nhiệm vụ vận chuyển cái xác đến lò thiêu hủy. Anh kết nối với Lou một lần cuối, để phát hiện ra những kí ức anh xem không phải của Lout, mà là của chính anh, chứng tỏ anh là con trai của Clifford. Clifford đã chết trong lúc cố gắng đưa Sam (còn là trẻ sơ sinh) ra khỏi một phòng thí nghiệm của Bridges. Sam cũng chết trong vụ tai nạn, nhưng được phục hồi bởi Amelie, từ đó tạo nên mối liên kết giữa họ và biến anh thành một Repatriate.
Từ khi Sam không còn phù hợp để làm một Bridge Baby nữa, Bridget đã quyết định nhận nuôi anh và xem anh như con trai mình. Trở về thời hiện đại, Sam quyết định không thiêu hủy Lou, mà tìm cách hồi sức cho đứa bé. Trong phân cảnh cuối cùng, Sam gọi Lou là "Louise", tiết lộ rằng thực chất đây là một cô bé.